Parmi les vaccins les plus prometteurs contre le Covid-19, ceux proposés par Pfizer-BioNTech et Moderna font appel à une technologie nouvelle : l’ARN messager.
A ce jour, les recherches qui ont débuté dans les années 1990 sur les vaccins à ADN, puis à ARN messager, n’ont jamais obtenu d’autorisation de mise sur le marché. Mais cette fois, la production de ces vaccins a commencé, même si les autorisations de mise sur le marché sont, pour le moment, en attente. Les explications de Bruno Pitard, chercheur du CNRS au centre de cancérologie et d’immunologie de Nantes-Angers.
Qu’est-ce que l’ARN, l’acide ribonucléique ?
C’est une molécule du règne vivant, qui se trouve dans les cellules. La partie de la cellule qui entoure le noyau s’appelle le cytoplasme. L’ARN messager se trouve dans le cytoplasme.
A quoi servent les ARN messagers ?
Les ARN messagers servent à produire toutes les protéines dont on a besoin. Par exemple, sur des cellules du foie, les ARN messagers vont produire des facteurs de coagulation. Sur des cellules du rein, ils produiront de l’EPO. Dans le noyau des cellules, on trouve l’ADN, qui est notre patrimoine génétique. L’ADN est comparable à un grimoire, une sorte de grand livre.
Comment ça marche ?
L’ADN se transforme en ARN, qui se retrouve ensuite dans le cytoplasme. Ensuite, l’ARN fait le travail de production de protéines, dont on a besoin tous les jours. On pourrait dire que le noyau d’ADN, c’est le plan de la maison, avec tout ce qui est nécessaire : une toiture, des murs, une salle de bain, des WC… Le rôle des ARN va être de fabriquer les WC, la salle de bain, etc. Les ARN sont donc les éléments opérationnels de fabrication des protéines.
Depuis quand les scientifiques travaillent-ils sur des vaccins à ARN messager ?
La première publication date de 1993. Mon équipe contribue à ces travaux depuis les années 1990. On travaille sur la synthèse de transporteurs chimiques pour transporter l’ADN ou l’ARN dans nos cellules.
En quoi consiste la technique de l’ARN messager ?
L’idée, c’est de leurrer les cellules pour leur faire fabriquer une protéine qu’elles ne fabriquent pas normalement. L’injection d’un vaccin se fait dans le muscle. Donc il faut que l’ARN messager parvienne à entrer dans les cellules du muscle. Pour cela, il faut un transporteur.
Et comment faire pour parvenir à entrer dans les cellules du muscle ?
On synthétise chimiquement des liposomes, c’est-à-dire des particules lipidiques, qui sont des gouttelettes de lipides. Dans leur cœur, ces particules ont l’ARN messager. Ces gouttelettes de lipides vont entrer dans nos cellules et acheminer l’ARN à l’intérieur. Ainsi, on incite l’organisme à fabriquer lui-même une fraction inactive du virus, et ensuite les anticorps. Pour cela, on met les cellules à contribution pour produire la protéine du virus.
Quels sont les principaux avantages de cette technologie ?
Cette technologie est extrêmement rationnelle et innovante. Il y a encore 10 mois, il n’y avait aucun essai en phase 2. Il n’y avait que des essais de phase 1. Là, tout d’un coup, on est passé pour la première fois à des tests de phase 3, ce qui indique que ces vaccins protègent les individus, en tout cas sur les résultats préliminaires. Cette pandémie de coronavirus a donc fait naître des opportunités. Cette technologie était en maturation, ou végétait car il était difficile de trouver des applications. Le Covid-19 a changé la donne.
Les inconvénients des vaccins à ARN messager ?
La conservation du vaccin à -70 °C pour Pfizer ou à – 20 °C est un frein, notamment pour le transport et le stockage. Mais on peut produire des formes stables utilisables à température ambiante. Les laboratoires Pfizer et Moderna, qui ont donc produit deux vaccins à ARN messager, ont voulu aller très vite, parce que la pandémie nécessitait de trouver des solutions rapidement. Mais la composition va s’améliorer au fil du temps. C’est un frein que l’on pourra donc lever. Enfin, il faut savoir que les vaccins à ARN nécessitent deux injections espacées de 21 jours ou d’un mois.
Avec les vaccins à ARN, l’immunité pourrait disparaître plus rapidement qu’avec d’autres vaccins ?
Pour l’instant, on ne connaît pas la durée de l’immunité. Expérimentalement, en laboratoire, on peut avoir des immunités qui sont longues, notamment sur les animaux. Maintenant, il faut voir la réponse que fera le système immunitaire, quel type d’anticorps… Il y a donc aussi des paramètres complexes, qui ne dépendent pas de la plateforme vaccinale.
On sera fixé sur la durée d’immunité apportée par ces vaccins ARN d’ici combien de temps ?
Pfizer a fait ses premières injections le 27 juillet 2020 à 40 000 personnes. Maintenant, ils suivent ces gens et ils évaluent avec précision l’évolution de l’efficacité de protection. On aura une réponse à cette question dans les mois qui viennent.
Vous comprenez les peurs et les réticences de la population face à ce type de vaccin ?
Tout ce qui est nouveau fait peur. Il faut dire que tout est allé très vite. Mais ce n’est pas parce que tout est allé très vite, que tout a été bâclé. Il y a eu énormément d’argent investi. L’administration Trump a injecté des milliards de dollars dans la recherche. Or, plus il y a d’investissements, plus on peut recruter des équipes de qualité, plus on peut ouvrir des centres d’essais cliniques, et plus on va vite.
Habituellement, comment fonctionne la mise au point d’un vaccin ?
Habituellement, il y a trois phases qui durent chacune quelques mois et qui sont à peu près de même durée. Un industriel lance d’abord sa phase clinique 1. Ensuite, il analyse, il observe si le virus circule toujours, pour voir si l’intérêt de développer un vaccin existe toujours. Car, pour passer à la phase 2, il faut réinvestir plusieurs dizaines de millions d’euros. Mais avec le Covid-19, il n’y a pas eu le temps de réflexion entre la phase 1 et la phase 2, ou entre la phase 2 et la phase 3. Il n’y a pas eu non plus de temps perdu pour trouver des investisseurs. Comme l’argent était disponible, les trois phases ont pu s’enchaîner, sans perte de temps.
Pour convaincre l’opinion publique, qui reste très prudente face aux vaccins à ARN messager, que faudra-t-il faire ?
Ce n’est pas aux scientifiques d’être sur le devant de la scène. La clé, c’est le médecin traitant. Parce que, souvent, c’est le médecin de famille. Donc il connaît les enfants, les parents. Un lien de confiance existe depuis des années, et il n’a pas d’intérêts avec l’industrie pharmaceutique. Il n’a pas d’actions, ni chez Pfizer, ni chez Moderna. Du coup, si le médecin de famille explique que la vaccination contre le Covid-19 est une bonne chose par rapport à la situation d’un patient, il sera écouté. Lors de l’épidémie du virus H1N1 en 2009 et 2010, les médecins de ville avaient été oubliés, et ils n’ont pas apprécié. Résultat, il y a eu une levée de boucliers de la population. Aujourd’hui, nous sommes un peu dans la même situation, avec une population méfiante.
Pourquoi ces vaccins à ARN obtiennent-ils, pour le moment, de meilleurs résultats de protection que les vaccins traditionnels ?
Le vaccin d’AstraZeneca utilise la technologie d’adénovirus, une technologie reposant sur la production de virus à grande échelle, qui a fait ses preuves, et qui coûte moins cher. Dans ce cas, on prend un virus, l’adénovirus, pour faire le transporteur. L’adénovirus de chimpanzé utilisé par AstraZeneca pousse le système immunitaire à fabriquer des anticorps contre la protéine S du coronavirus mais aussi à développer une réaction immunitaire contre le transporteur lui-même, donc ici contre l’adénovirus. Du coup, le système immunitaire est mobilisé sur deux fronts en même temps. Alors qu’avec l’ARN messager, tout le système immunitaire se consacre uniquement à la production d’anticorps contre la protéine S du coronavirus, permettant ainsi une plus grande efficacité.
Plusieurs vaccins contre le Covid-19 seront sans doute disponibles : lequel choisir et sur quelle base objective ?
A ce jour, l’adénovirus utilisé par AstraZeneca et par Johnson & Johnson n’a été mis en œuvre que dans le cadre d’un seul vaccin, celui contre Ebola. L’adénovirus n’est donc pas encore vraiment rentré dans la pratique vaccinale. De ce point de vue là, c’est donc aussi un vaccin innovant. De leur côté, les ARN messagers sont tout aussi innovants. Dans les deux cas, on est dans le cadre d’une innovation, donc il n’y a pas vraiment de choix. Pour avoir un choix supplémentaire, il faut attendre un vaccin protéique, comme celui développé actuellement par exemple par Sanofi.
Combien de stratégies différentes ont été déployées pour élaborer un vaccin contre le Covid-19 ?
Quatre stratégies ont été mises en place pour créer un vaccin contre le Covid-19 : il y a le virus inactivé développé par des entreprises chinoises, et il y a donc aussi la protéine S développée par Sanofi, avec un adjuvant GSK. Ensuite, il y a l’adénovirus et l’ARN messager. Il n’est pas sûr que l’Europe donne son accord pour faire appel à des virus inactivés chinois. Le vaccin de Sanofi est toujours en phase 2, et il nécessitera un adjuvant. Enfin, l’adénovirus et l’ARN messager sont deux vaccins innovants sur lesquels on n’a pas de recul.
