lundi 23 mai 2022
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Etienne Decroly : « Il faut comprendre pour prévenir »

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Quelle est l’origine du SARS-CoV-2 ? Alors que la pandémie de Covid-19 se poursuit dans le monde entier et que les premiers vaccins arrivent, la question du point de départ de cette catastrophe mondiale continue de se poser.

Etienne Decroly, microbiologiste, directeur de recherche au CNRS, et membre de la société française de virologie, explique pourquoi cette question est cruciale.

Près d’un an après le début de la pandémie à Wuhan en Chine, sait-on comment le virus a pu se transmettre à l’espèce humaine ?

On a vu émerger ce virus à la fin de l’année 2019, autour de la ville de Wuhan, en Chine. Ce virus a été rapidement séquencé. Lorsque nous, les virologues, on a regardé les séquences de ce virus et que nous les avons comparées avec les séquences disponibles dans les bases de données, on s’est rendu compte qu’il y avait peu de virus très proches génétiquement. On voyait que c’était un virus apparenté du SARS-CoV, qui avait émergé en 2003. Mais il était génétiquement trop distant pour que le SARS-CoV soit un arrière arrière grand-parent. Il s’agissait donc bien d’un nouveau virus émergent.

Que s’est-il passé, ensuite ?

Assez rapidement, l’équipe chinoise de Zheng Li Shi a publié la séquence d’un virus de chauve-souris, qui s’appelle RaTG13. Ce virus avait été isolé dans une mine de la province du Yunnan, en 2013. Mais l’origine exacte de ces échantillons n’a pas été clairement documentée, initialement. Or, quand on fait de la science, il est important d’avoir des informations précises sur les origines des échantillons, parce que ce sont eux qui vont nous permettre de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de l’émergence des pathogènes.

Comment cela a-t-il été résolu ?

Ce problème a été temporaire, car, pendant l’été 2020, Zheng Li Shi a clarifié les choses. Elle a expliqué que ce virus avait été identifié dans la province du Yunnan, dès 2013. Ce virus a été présenté comme le parent du SARS-CoV-2, parce qu’il était le plus proche connu, et qu’il avait une similarité de séquence d’environ 96 % sur l’ensemble du génome avec le SARS-CoV-2.

Ce virus était un parent proche ou lointain du SARS-CoV-2 ?

Pour répondre à cette question, nous avons des outils, comme le séquençage et les études de la généalogie des virus, que l’on appelle la phylogénie. L’objectif est de comprendre comment les virus ont évolué dans le temps, et d’identifier les mécanismes d’émergence. Mais, bien que proche, le virus RaTG13 avait un domaine essentiel pour la reconnaissance du récepteur cellulaire humain trop distant génétiquement, pour conclure qu’il était directement à l’origine de l’épidémie de SARS-CoV-2 que nous connaissons.

Dans quel domaine le virus RaTG13 était trop distant du SARS-CoV-2 ?

Le virus RaTG13 était trop distant du SARS-CoV-2 dans le domaine de la protéine Spike [spicule en français – NDLR], une protéine qui est aussi utilisée dans les vaccins. Ce domaine joue un rôle déterminant dans l’entrée du virus dans la cellule. En mars 2020, l’hypothèse consistait à dire que nous avions identifié un virus naturel proche. Mais tout portait à croire qu’il ne pouvait pas se transmettre directement d’homme à homme, parce que le domaine qui permet au virus de se fixer sur les cellules était trop distant génétiquement.

Du coup, les recherches se sont orientées vers quoi ?

Suite à cela, un virus de pangolin a été séquencé. C’est de là qu’est venue l’idée que le virus de la chauve-souris, le RaTG13, était le virus ancestral, et que le virus de pangolin était une sorte de virus intermédiaire qui permettait d’expliquer comment ce virus avait passé la barrière d’espèce.

Aujourd’hui, c’est encore une hypothèse crédible ?

Cette hypothèse a été mise à mal, parce que ce virus résulterait d’une chimère — les scientifiques parlent de recombinaison — entre le virus de pangolin et le virus RaTG13 de chauve-souris. Ce virus n’a malheureusement toujours pas été identifié et séquencé. Du coup, la question de l’origine de ce virus se pose toujours.

Luc Montagnier, prix Nobel de médecine pour ses travaux sur le VIH, estime que le SARS-CoV-2 serait une chimère virale créée dans un laboratoire chinois entre un coronavirus et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : c’est une thèse crédible ?

Il a été postulé que le gène codant la protéine Spike (1) contenait quatre insertions de courtes séquences qui correspondent à des séquences du virus HIV. Ce virus aurait été manipulé génétiquement dans un laboratoire, et il contiendrait des éléments du virus HIV. Nous avons donc décidé de vérifier cette hypothèse en utilisant les outils de la phylogénie. Je suis virologue et je me suis associé avec quatre experts, dont un bio-informaticien, capable de développer des outils d’analyse des séquences de génome, et un expert en phylogénie, qui étudie les arbres généalogiques des virus.

Et quelles sont vos conclusions ?

Nous avons pu montrer que ces insertions sont arrivées à différents moments de l’histoire évolutive du virus. Ce qui signifie donc que trois des quatre insertions sont anciennes. Du coup, cela permet d’évacuer l’idée que ces quatre insertions sont le résultat de manipulations génétiques dans un laboratoire. Désormais, la question qu’on se pose est la suivante : quels sont les chaînons manquants entre les virus les plus proches qui ont été identifiés dans la nature, et le virus tel qu’il a émergé dans la population humaine ?

C’est une question très complexe ?

Un certain nombre de laboratoires dans le monde se posent ces questions depuis très longtemps. Ils essaient de comprendre les mécanismes moléculaires qui permettent le transfert d’une espèce à une autre. L’idée, c’est de comprendre, par des études expérimentales, l’ensemble des modifications qui apparaissent dans les génomes des virus, et qui jouent un rôle clé pour permettre à un virus de chauve-souris de passer de la chauve-souris au pangolin ou au furet, et ensuite à l’homme. Il s’agit donc d’identifier les étapes potentielles qui pourraient expliquer ces passages d’une espèce à une autre.

Il y aurait donc eu une espèce « hôte » intermédiaire entre la chauve-souris et l’homme ?

Effectivement, l’hypothèse qui est aujourd’hui majoritaire dans la communauté scientifique, c’est qu’il y a eu une espèce intermédiaire. Car l’histoire des zoonoses [maladies ou infections qui se transmettent des animaux vertébrés à l’homme et inversement – NDLR] à coronavirus est peuplée de transmissions de virus qui circulent dans un réservoir, celui de la chauve-souris, en passant par un hôte intermédiaire. L’hôte intermédiaire est nécessaire pour deux raisons principales.

Lesquelles ?

Normalement, les populations humaines ne sont pas en contact direct et régulier avec les chauves-souris, ce qui représente une première barrière pour la transmission. Ensuite, nos récepteurs d’entrée, qui sont reconnus par la protéine Spike, sont génétiquement distants. Or, l’hôte intermédiaire est en général un animal pour lequel le récepteur d’entrée est intermédiaire entre le récepteur d’entrée de la chauve-souris et celui de l’homme.

Que permet le passage par une espèce intermédiaire ?

Petit à petit, le virus va s’adapter. Le fait de passer par une espèce intermédiaire est une étape qui permet au virus de s’adapter et d’acquérir des propriétés qui font qu’il sera capable d’infecter ultérieurement l’homme. Jusqu’en 2015 environ, le passage direct du coronavirus de chauve-souris à l’homme était considéré comme impossible. Mais des études publiées en 2016 ont montré que certains coronavirus pourraient, éventuellement, passer directement des chauve-souris vers l’homme.

Depuis, le passage d’un virus de la chauve-souris directement à l’homme est devenu une hypothèse sérieuse ?

Beaucoup de laboratoires dans le monde, dont celui de Zheng Li Shi en Chine, échantillonnent des virus de chauve-souris pour essayer de comprendre ces mécanismes moléculaires de la barrière d’espèces. Ils ont pu montrer que certains virus de chauve-souris étaient capables d’infecter directement des cellules humaines. C’est donc un élément à prendre en compte dans la réflexion.

En parallèle, certains continuent aussi d’évoquer le scénario d’un virus sorti accidentellement d’un laboratoire chinois ?

C’est une hypothèse parmi d’autres. Aujourd’hui la majorité de la communauté scientifique pense que l’origine du virus est zoonotique. Il reste toutefois à expliquer, comment une telle épidémie a émergé à Wuhan. Pour comprendre ces processus, il est nécessaire d’identifier les virus présents dans les espèces animales, à l’origine éventuelle de cette épidémie.

Quels sont les facteurs clés pour franchir la barrière d’une espèce à une autre ?

Les expériences réalisées dans les laboratoires de virologie montrent qu’il existe essentiellement deux facteurs. Le premier, c’est la reconnaissance du récepteur. Pour démontrer cela, on utilise des virus chimères. On va prendre un virus qui n’infecte pas, ou mal, les cellules humaines, et on va le modifier pour lui permettre de parvenir, par exemple, à infecter les cellules de singe ou humaines. Or, on sait que la présence de certains acides aminés dans certains endroits indique qu’il s’agit d’un virus qui, potentiellement, aura plus de chance de parvenir à franchir la barrière d’espèces que s’il ne les a pas, ou qu’il en a d’autres.

Et le second facteur ?

Des expériences démontrent que la protéine Spike doit être coupée par une protéase cellulaire, la furine, pour que le virus soit infectieux. La présence des sites sensibles à la furine dans la protéine Spike joue probablement un rôle déterminant dans la capacité du virus à se transmettre efficacement d’homme à homme.

Du coup, quel est le scénario le plus crédible, à l’heure actuelle ?

Le scénario le plus crédible, qui est d’ailleurs envisagé par une majeure partie de la communauté scientifique, consiste à penser qu’il s’agit d’une zoonose naturelle. Le virus serait passé de la chauve-souris à un hôte intermédiaire, puis à l’homme. Historiquement, c’est toujours comme ça que ça s’est passé.

Il existe des scénarios alternatifs ?

Oui. L’un de ces scénarios alternatifs, consiste à dire qu’il y aurait une transmission directe de la chauve-souris à l’homme. Cette transmission semble avoir déjà eu lieu en 2012 dans le Yunnan, où six mineurs sont descendus dans une mine de cuivre pour la nettoyer. Quand ils sont sortis, ils ont été victimes de fièvres et trois sont décédés. Cela a bien évidemment inquiété les autorités chinoises. L’hypothèse la plus probable, c’est qu’ils ont été infectés par un nouveau coronavirus. De plus, le virus de chauve-souris, le RaTG13, a été échantillonné à proximité de l’endroit où a eu lieu cette contamination. On peut donc établir le scénario d’une transmission directe de la chauve-souris à l’homme, sans que cela n’ait pourtant donné naissance à une épidémie en 2012.

Pourquoi est-il important de comprendre comment ce virus a passé la barrière d’espèce, et comment il est ensuite devenu hautement transmissible d’homme à homme ?

C’est très important pour de multiples raisons. La première raison, c’est que cette épidémie a touché plus de 64,4 millions de personnes dans le monde depuis le 31 décembre 2019, dont 13,5 millions en Europe, et 2,2 millions en France. Au niveau mondial, il y a eu 1,4 million de morts depuis le 31 décembre 2019, dont plus de 334 000 en Europe et plus de 54 000 en France. Bientôt, le Covid-19 va passer devant le HIV, et sera la première cause de mortalité virale annuelle dans le monde. Il est donc capital de comprendre quelles sont les étapes qui ont permis à un virus ancestral, qui semble avoir été identifié dans un réservoir animal qui est celui de la chauve-souris, de contaminer l’homme. Il faut comprendre pour prévenir.

C’est vraiment capital ?

Imaginons qu’il existe un réservoir animal au contact des populations qui persiste, et que l’on n’a pas identifié. Même si on arrivait à bien contrôler l’épidémie dans une région, la pandémie pourrait revenir par le biais de ce réservoir animal. Donc l’identification des mécanismes de transmission est absolument clé. Car c’est ce qui va nous permettre d’avoir une approche rationnelle pour éviter de nouveaux transferts zoonotiques.

Pourtant, cette question a déjà suscité pas mal de remous ?

Bizarrement, cette question est considérée comme très polémique. Alors qu’il s’agit d’une question de science, à laquelle il est impératif de répondre.

Comment se positionne l’organisation mondiale de la santé (OMS) sur ce sujet ?

On peut se questionner sur le délai avec lequel l’OMS prend en charge cette question. L’OMS a publié un pré-rapport avec la méthodologie d’enquête qu’ils vont mettre en place sur le terrain. C’est une excellente nouvelle. Mais je suis étonné que ce pré-rapport arrive si tardivement. Je me demande si c’est la meilleure stratégie pour trouver le réservoir. Car une épidémie a des pics, puis elle disparaît. Donc, si on arrive trop tardivement sur le terrain, on peut ne plus trouver les éléments que l’on cherche.

Combien de temps faudra-t-il pour connaître l’origine du SARS-CoV-2 ?

Historiquement, on sait que cela peut prendre beaucoup de temps. Si on prend l’exemple du HIV, la compréhension des mécanismes de transferts zoonotiques a nécessité des années. D’abord, il a fallu envoyer des équipes dans la forêt africaine pour échantillonner. Ensuite, à l’époque, il a fallu entre un et deux ans, entre 1981 et 1983, pour parvenir à séquencer un génome. Alors, bien sûr, aujourd’hui, nos capacités de séquençage ont augmenté de manière incroyable. D’ailleurs, entre le moment où le virus a été collecté sur les patients et le moment où les séquences ont été disponibles dans les banques de données pour la communauté scientifique, il s’est seulement écoulé une dizaine de jours. Après, difficile de savoir avec exactitude le temps que cela prendra pour identifier l’origine réelle du SARS-CoV-2. Tout dépendra de la façon dont on cherche, et où on cherche.

1) Spike est une protéine, en forme de pointe, comme une flèche. C’est par cette protéine que le coronavirus SARS-CoV-2 entre en contact avec les cellules humaines pour les infecter.

Pour lire notre article autour de la polémique sur l’origine du covid-19 cliquez ici

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Monaco Hebdo